VAI TRÒ CỦA STRESS OXY HÓA TRONG QUÁ TRÌNH GÂY UNG THƯ DO HPV GÂY RA

HPV (Human Papilloma Vi-rút) là một loại vi-rút DNA mạch kép phổ biến gây nhiễm trùng ở người. Trung bình, 50% các ca nhiễm HPV sẽ tự khỏi trong vòng 8 tháng và 90% tự khỏi trong vòng 2 năm. Tuy nhiên, một số chủng HPV có nguy cơ cao như HPV-16, HPV-18,… có thể dẫn đến nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư cổ tử cung, âm đạo, âm hộ, hậu môn, dương vật, và ung thư đầu và cổ. Sự phát triển ung thư liên quan đến nhiều yếu tố phức tạp, trong đó có tác động của protein E6 và E7 của HPV, chúng ức chế các chất ức chế hình thành khối u p53 và pRB. Thêm vào đó, sự biểu hiện của các protein HPV khác như E2, E4 và E5 cũng có thể làm tăng nguy cơ ung thư, đặc biệt là trong ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ.

Stress oxy hóa (OS) cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình gây ung thư. Sự mất cân bằng oxy hóa – khử trong tế bào, do sự gia tăng ROS và suy giảm chất chống oxy hóa có thể gây tổn thương DNA, kích hoạt phản ứng viêm và thúc đẩy sự phát triển tế bào bất thường dẫn đến ung thư. Đáng chú ý là protein E6* (một dạng biến thể của E6) làm tăng ROS, giảm hoạt động của các enzym chống oxy hóa (SOD2, GPx) từ đó gây tổn thương DNA, góp phần thúc đẩy ung thư.

Nhiễm HPV và quá trình gây ung thư

Nhiễm HPV thường tự khỏi, nhưng trong một số trường hợp, đặc biệt với các loại HPV nguy cơ cao như HPV 16 và 18, có thể dẫn đến ung thư. Quá trình này liên quan đến sự tích hợp DNA HPV vào tế bào vật chủ, làm gián đoạn các protein điều hòa tế bào.

Các protein HPV E6 và E7 là những oncoprotein chính gây ung thư. E6 ức chế protein p53 (chất ức chế khối u) và các protein khác, ngăn chặn apoptosis và làm tăng khả năng sao chép DNA của vi-rút. E7 ức chế protein pRb, một chất ức chế chu kỳ tế bào, dẫn đến sự tăng tốc của chu kỳ tế bào và sự sao chép DNA không kiểm soát. Cả E6 và E7 đều góp phần vào sự bất tử của tế bào và sự phát triển ác tính. Protein E5 cũng có thể tham gia vào quá trình gây ung thư bằng cách ảnh hưởng đến sự tăng sinh và biệt hóa tế bào. E4 tham gia vào giải phóng vi-rút từ tế bào. Tóm lại, nhiễm trùng HPV gây ung thư thông qua các cơ chế phức tạp liên quan đến sự mất kiểm soát chu kỳ tế bào, ức chế apoptosis và phá vỡ các cơ chế kiểm soát tế bào thông qua các oncoprotein như E6, E7 và E5 (Hình 1).

Stress Oxy Hóa

Stress oxy hóa (OS) là tình trạng mất cân bằng giữa sản xuất các gốc oxy hoá hoạt động có nguồn gốc từ oxy (ROS) và các chất chống oxy hóa. Nguồn gốc ROS có thể là nội sinh (từ các tế bào viêm, ty thể, peroxisom) hoặc ngoại sinh (từ bức xạ, sinh vật học, chất ô nhiễm, thực phẩm, rượu, thuốc lá).

ROS gây tổn thương DNA, lipid và protein, dẫn đến các hậu quả nghiêm trọng. Quá trình này đóng vai trò quan trọng trong phát triển ung thư, từ khởi phát (tạo đột biến), thúc đẩy (khuếch đại tế bào đột biến) cho đến di căn. ROS kích hoạt các yếu tố phiên mã như NF-κB, góp phần vào quá trình ung thư hóa tế bào. ROS cũng có thể gây tổn thương DNA của vật chủ, tạo điều kiện cho vi-rút HPV tích hợp vào tế bào bị nhiễm.

Quá trình gây ung thư của HPV thông qua việc tạo ra ROS

Rối loạn chức năng ty thể

Vi-rút HPV gây ung thư bằng cách phá hủy ty thể – trung tâm năng lượng tế bào. Các protein E6, E7, E1, E4 và E2 của HPV tương tác với ty thể, dẫn đến:

• Tăng sản xuất ROS (Reactive Oxygen Species): gây tổn thương oxy hóa và DNA, làm gián đoạn trao đổi chất tế bào.
• Giảm điện thế màng ty thể: thúc đẩy apoptosis (chết tế bào theo chương trình).
• Thay đổi hình thái ty thể: làm mất cân bằng trao đổi chất tế bào.
• Ảnh hưởng đến biểu hiện ASncmtRNA (tRNA ty thể không mã hóa ngược): làm rối loạn quá trình chuyển hóa năng lượng và sinh tổng hợp protein.
• Tăng hoạt động hô hấp tế bào nhưng không tăng ATP: dẫn đến sự rò rỉ ty thể, tăng sinh ROS.

Kết quả là HPV phá vỡ chức năng ty thể, đẩy nhanh quá trình ung thư hóa. Hiểu rõ cơ chế này rất quan trọng cho việc phát triển các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu.

Phản ứng viêm

Phản ứng viêm được khởi động khi hệ thống miễn dịch phát hiện các tác nhân gây bệnh hoặc tổn thương tế bào. Các thụ thể miễn dịch (PRR) nhận diện các mẫu phân tử của tác nhân gây bệnh (PAMP) hoặc tổn thương (DAMP), kích hoạt NF-κB dẫn đến sản xuất cytokin gây viêm và thu hút các tế bào miễn dịch đến vị trí nhiễm trùng. Quá trình này có thể gây ra stress oxy hóa (OS) và nếu không được kiểm soát có thể dẫn đến viêm mãn tính.

HPV có nhiều cơ chế để né tránh phản ứng miễn dịch, bao gồm ức chế biểu hiện các thành phần hệ thống miễn dịch và trung hòa phản ứng miễn dịch. Nhiễm HPV dai dẳng kích thích tình trạng viêm mãn tính thông qua việc sản sinh cytokin và sự tuyển dụng tế bào miễn dịch. Quá trình này cũng góp phần vào stress oxy hóa, tăng nguy cơ tổn thương DNA và sự tích hợp DNA của HPV vào bộ gen tế bào chủ, cuối cùng có thể dẫn đến ung thư. TLR9 và các yếu tố phiên mã như IRF3, IRF7 đóng vai trò quan trọng trong phản ứng kháng HPV. Tuy nhiên, HPV có thể ức chế TLR9 qua E6 và E7, làm giảm phản ứng kháng vi-rút.

Tổn thương DNA do ROS và sự liên quan của HPV

Các protein E6 và E7 của HPV gây tổn thương DNA theo nhiều cơ chế: ức chế p53, làm suy giảm hoạt động sửa chữa BER và kiểm soát chu kỳ tế bào, kích hoạt biểu hiện hTERT dẫn đến bất tử hóa tế bào, và làm tăng ROS, làm giảm hoạt động của các protein chống oxy hóa. E7 cũng tương tác với con đường ATR, làm suy giảm sự kiểm soát điểm kiểm soát tổn thương DNA. HPV còn làm yếu đi quá trình sửa chữa đứt gãy DNA kép tái tổ hợp tương đồng (HR) và chuyển sang con đường sửa chữa dễ sai sót. Những tác động này góp phần vào quá trình gây ung thư, thúc đẩy sự tích hợp của DNA HPV và duy trì các hoạt động tế bào hướng tới ung thư. Sự tổn thương DNA do OS và vai trò của các protein HPV trong quá trình này được minh họa trong Hình 2.

Do đó, tổn thương DNA do ROS gây ra được trung gian bởi HPV, nhấn mạnh sự tương tác phức tạp giữa stress oxy hóa và sự bất ổn định bộ gen, thúc đẩy quá trình gây ung thư thông qua sự rối loạn các con đường sửa chữa DNA và trốn tránh các điểm kiểm tra chu kỳ tế bào. Nhắm vào các cơ chế này tìm ra các phương pháp điều trị ung thư hiệu quả cho các bệnh liên quan đến HPV.

Biến đổi biểu sinh

Các thay đổi histon như acetylation/deacetylation, ubiquitination, methylation, và phosphoryl hóa, tác động đến cấu trúc chromatin và sự biệt hóa tế bào. Tổn thương oxy hóa do HPV có thể dẫn đến những biến đổi biểu sinh, ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa năng lượng và quá trình tái cấu trúc chromatin.

Sự tương tác giữa các histon methyltransferase và các phân tử miễn dịch (là quan trọng trong ung thư cổ tử cung, đặc biệt là do HPV-18. Các yếu tố phiên mã như E2F-1 và FOXM1 được kích hoạt bởi HPV E6 và E7 làm tăng hoạt động của EZH2 – một histone methyltransferase và ức chế DNMT3A. Giảm hoạt động của histone methyltransferase ảnh hưởng đến H3K36me2, quan trọng cho sửa chữa DNA và phiên mã, dẫn đến giảm sự phát triển tế bào và tăng apoptosis.

Methyl hóa DNA ở các vùng như LCR và gen E2 cùng với tác động đến gen vật chủ quan trọng cho chu kỳ tế bào, apoptosis, sửa chữa DNA, và chuỗi tín hiệu Wnt, đóng vai trò trong quá trình gây ung thư. Giảm biểu hiện gen p53 do metyl hóa và khử acetyl hóa được quan sát thấy trong ung thư cổ tử cung.

RNA không mã hóa, đặc biệt là miRNA (như miR-34a), ảnh hưởng đến việc điều chỉnh oxy hóa khử và tiến triển của ung thư thông qua việc tác động đến các yếu tố phiên mã và protein. Việc ức chế miR-34a do HPV E6 ảnh hưởng đến hoạt động của Trxrd2, UCP2, và SIRT1.

Nghiên cứu này nhấn mạnh tầm quan trọng của các biến đổi biểu sinh trong ung thư cổ tử cung do HPV, mở ra khả năng phát triển các phương pháp điều trị mới bằng cách nhắm vào các cơ chế này.

Nguồn gốc ngoại sinh của OS và tương tác với HPV

Mối liên hệ giữa hút thuốc và ung thư do HPV

Thuốc lá chứa các chất độc hại như phenol, quinon, kim loại nặng tạo ra gốc tự do, gây stress oxy hóa (OS) và viêm, góp phần gây ung thư (bao gồm ung thư đầu cổ, cổ tử cung và các loại ung thư liên quan đến HPV). Hút thuốc làm tăng đáng kể nguy cơ mắc các bệnh ung thư này, đặc biệt nguy cơ mắc CIN và ung thư cổ tử cung.

Hút thuốc ảnh hưởng đến khả năng lây nhiễm và tiến triển của HPV bằng cách tác động đến sao chép vi-rút, sản xuất protein gây ung thư E6 và E7, và thay đổi phản ứng miễn dịch chống lại HPV. Hút thuốc gây tổn thương DNA, làm trầm trọng thêm quá trình nhiễm HPV phát triển thành ung thư. Chất gây ung thư trong thuốc lá như benzo[a]pyrene, 4NQO, và NNK có thể trực tiếp tác động đến sự nhân lên của vi-rút, thay đổi biểu hiện gen và thúc đẩy chuyển hóa tế bào bị nhiễm HPV. Hút thuốc cũng làm suy yếu hệ thống miễn dịch, góp phần nhiễm trùng HPV dai dẳng, tăng nguy cơ ung thư.

Mối liên hệ giữa rượu và ung thư do HPV

Rượu là một yếu tố nguy cơ gây ung thư nhóm 1, góp phần vào 4,1% tổng số ca ung thư. Sự tiêu thụ rượu, đặc biệt khi kết hợp với hút thuốc, làm gia tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ. Rượu có thể tác động tiêu cực đến quá trình gây ung thư do HPV bằng cách:

• Tăng stress oxy hóa và tổn thương DNA: Rượu tạo ra các gốc tự do (ROS) gây hại DNA, biến đổi biểu sinh, và ức chế các cơ chế sửa chữa DNA.
• Tăng nguy cơ nhiễm HPV và nhiễm trùng dai dẳng: Rượu liên quan đến nguy cơ nhiễm HPV nguy cơ cao cao hơn, đặc biệt ở phụ nữ. Nó có thể làm trầm trọng thêm sự ác tính và tăng sinh của tế bào bị nhiễm HPV.
• Làm giảm tiên lượng ung thư: Đối với người dương tính với HPV, uống rượu có thể làm giảm thời gian sống sót không bệnh (DFS), và tăng nguy cơ tái phát bệnh.

Tuy nhiên, một số nghiên cứu gần đây cho thấy rằng ảnh hưởng của rượu đối với ung thư do HPV có thể phức tạp hơn. Nó có thể ít đáng kể hơn trong một số trường hợp ung thư đầu và cổ dương tính với HPV, so với trường hợp âm tính với HPV. Sự khác biệt này có thể do sự khác nhau trong phương pháp nghiên cứu.

Dinh dưỡng và quá trình gây ung thư do HPV

Chế độ ăn uống lành mạnh đóng vai trò quan trọng trong việc phòng ngừa và chống lại nhiễm HPV, đặc biệt là ung thư cổ tử cung. Các vitamin chống oxy hóa như vitamin C, E, và vitamin nhóm B (riboavin, B12, axit folic) có tác dụng trung hòa gốc tự do, bảo vệ DNA, ức chế sự sao chép của vi-rút HPV và điều hòa miễn dịch. Thiếu hụt các vitamin này có thể làm tăng nguy cơ nhiễm HPV và sự tích hợp DNA của vi-rút vào tế bào. Các hợp chất như EGCG (trong trà xanh) cũng thể hiện khả năng chống vi-rút, ức chế các protein ung thư E6 và E7, và duy trì biểu hiện gen kháng vi-rút. Nghiên cứu cho thấy mối tương quan giữa nồng độ các vitamin này trong huyết thanh và nguy cơ nhiễm HPV, với mức độ tối ưu có thể giảm nguy cơ mắc bệnh. Kết hợp các vi chất có thể mang lại hiệu quả tốt trong việc điều trị các tổn thương do HPV. Tuy nhiên, cơ chế chính xác vẫn cần được nghiên cứu thêm.

Mối liên hệ giữa căng thẳng tâm lý và ung thư do HPV

Căng thẳng tâm lý có mối liên hệ mật thiết với sự phát triển và tiến triển của ung thư do vi-rút HPV. Căng thẳng kích hoạt trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận, dẫn đến giải phóng glucocorticoid (như cortisol), gây ra tổn thương oxy hóa (OS) và ức chế sửa chữa DNA. Điều này làm suy yếu hệ thống miễn dịch, giúp HPV nhân lên và gây ra ung thư. Việc hiểu rõ hơn về vai trò của căng thẳng tâm lý trong quá trình phát sinh ung thư HPV có ý nghĩa quan trọng trong việc phòng ngừa và điều trị.

Tóm lại, nhiễm HPV là một yếu tố nguy cơ đáng kể đối với ung thư, nhưng nó hoạt động kết hợp với các cơ chế phức tạp khác, đáng chú ý nhất là OS. OS phát sinh từ nhiều nguồn khác nhau và đóng vai trò quan trọng trong tổn thương DNA và hình thành khối u ở các bệnh ung thư liên quan đến HPV. HPV thúc đẩy quá trình gây ung thư thông qua OS thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Hơn nữa, các tế bào bị nhiễm HPV thích nghi với các tình huống OS bằng cách ức chế quá trình apoptosis do OS gây ra và điều chỉnh hoạt động chống oxy hóa thông qua các oncogen của nó, bỏ qua các con đường phản ứng với tổn thương DNA. Về mặt tích cực, các chất chống oxy hóa trong chế độ ăn uống như vitamin có khả năng phòng vệ chống lại nhiễm HPV bằng cách trung hòa các gốc tự do và bảo vệ DNA. Hiểu được mối quan hệ giữa OS, HPV và ung thư là điều cần thiết để phát triển các chiến lược phòng ngừa và điều trị các bệnh ác tính liên quan đến HPV. Các phương pháp điều trị ung thư liên quan đến HPV hiện tại bao gồm phẫu thuật và hóa trị, nhưng nghiên cứu đang diễn ra có thể đưa ra các chiến lược hiệu quả hơn nhắm vào OS để cải thiện kết quả.

Nguyễn Thanh Nga – Khoa KTXNYH (Tổng hợp)