1900 2039
NTTU – Thalassemia – Một rối loạn di truyền của Hemoglobin
Thalassemia là nhóm bệnh thiếu máu di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do giảm hoặc mất hoàn toàn khả năng tổng hợp chuỗi globin của chuỗi Hemoglobin. Mỗi năm, ước tính có khoảng 68.000 trẻ em được sinh ra mắc các hội chứng thalassemia khác nhau. β-thalassemia là bệnh có tỷ lệ lưu hành cao, với khoảng 80 – 90 triệu người trên toàn thế giới là người mang gen bệnh, chiếm khoảng 1,5% dân số toàn cầu.
Hình 1. Cách di truyền bệnh Thalassemia
Di truyền phân tử và các yếu tố điều biến di truyền
Gen β globin (HBB) nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể 11, thuộc cụm gen globin và được điều hòa chặt chẽ bởi vùng promoter và vùng kiểm soát locus (LCR) với sự tham gia của nhiều yếu tố phiên mã, đặc biệt là KLF1. Thalassemia có tính không đồng nhất cao về mặt phân tử, với hơn 200 đột biến đã được ghi nhận, chủ yếu là các đột biến điểm, chèn hoặc lệch khung; mất đoạn lớn ít gặp. Dựa trên mức độ giảm hoặc mất tổng hợp chuỗi β, bệnh được phân thành β⁰ Thalassemia và β⁺ Thalassemia, với các mức độ nặng khác nhau.
Mức độ nặng của bệnh chủ yếu phụ thuộc vào sự mất cân bằng giữa chuỗi α và các chuỗi globin không phải α. Các yếu tố di truyền điều biến có khả năng làm giảm sự mất cân bằng này sẽ góp phần cải thiện biểu hiện lâm sàng. Ngoài ra, kiểu hình bệnh còn chịu ảnh hưởng của các gen điều biến thứ phát ngoài cụm HBB, như UGT1A (liên quan vàng da và sỏi mật) và GSTM1 (liên quan lắng đọng sắt ở tim), cũng như một số gen khác liên quan đến quá tải sắt và chuyển hóa xương.
Hình 2. Cơ sở phân tử của β Thalassemia
Các thể bệnh chính của β Thalassemia
Thalassemia bao gồm ba thể chính:
- β Thalassemia thể nặng (Thalassemia Major – TM), còn được gọi là thiếu máu Cooley hoặc thiếu máu Địa Trung Hải.
- β Thalassemia thể trung gian (Thalassemia intermedia – TI).
- β thalassemia thể nhẹ (Thalassemia Minor), còn được gọi là người mang gen β Thalassemia là tình trạng dị hợp tử mang một alen β⁰ hoặc β⁺.
Ngoại trừ một số thể trội hiếm gặp, bệnh nhân TM thường là đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép đối với các gen β⁰ hoặc β⁺; bệnh nhân TI chủ yếu là đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép; trong khi bệnh nhân Thalassemia thể nhẹ đa số là dị hợp tử.
β Thalassemia thể nặng (Thalassemia Major)
β Thalassemia thể nặng (TM) thường được phát hiện ở trẻ từ 6 – 24 tháng tuổi và cần truyền hồng cầu định kỳ để duy trì sự sống. Trẻ mắc bệnh thường chậm phát triển, xanh xao, có rối loạn ăn uống, tiêu chảy, dễ kích thích, sốt tái diễn và bụng to dần do lách to. Ở các trường hợp không điều trị hoặc truyền máu không đầy đủ, bệnh nhân có thể xuất hiện nhiều biểu hiện nặng như chậm tăng trưởng, vàng da, tăng sắc tố da, teo cơ, biến dạng xương (đặc biệt xương dài và sọ – mặt), gan lách to, tạo máu ngoài tủy và thường tử vong do suy tim cung lượng cao.
Việc duy trì truyền máu đều đặn với nồng độ Hemoglobin 9,0 – 10,5 g/dL, nhưng kéo theo nguy cơ quá tải sắt nếu không tuân thủ thải sắt. Quá tải sắt gây chậm phát triển và dậy thì muộn ở trẻ em; ở người lớn gây xơ gan, bệnh tim, rối loạn nội tiết (đái tháo đường, suy các tuyến nội tiết) và loạn nhịp.
Hình 3. Bệnh nhân Thalassemia thể nặng
β Thalassemia thể trung gian (Thalassemia Intermedia)
Những người mắc Thalassemia thể trung gian (TI) thường xuất hiện triệu chứng muộn hơn so với thể nặng, mức độ thiếu máu nhẹ hơn và theo định nghĩa là không cần truyền máu hoặc chỉ thỉnh thoảng mới cần truyền. Trong một số trường hợp, bệnh nhân hoàn toàn không có triệu chứng cho đến khi trưởng thành.
Tổn thương tim ở bệnh nhân TI chủ yếu đặc trưng bởi tình trạng cung lượng tim cao và tăng áp phổi, trong khi chức năng tâm thu của thất trái thường được bảo tồn. Lắng đọng sắt ở cơ tim hiếm gặp. Nếu không được điều trị thích hợp, tỷ lệ mắc các bệnh đồng mắc sẽ tăng dần theo tuổi. Pseudoxanthoma elasticum một rối loạn ảnh hưởng đến da, mắt, mạch máu và hiếm hơn là các cơ quan khác được đặc trưng bởi sự tích tụ Calci và các khoáng chất khác trong các sợi đàn hồi, và đã được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân này.
Quá tải sắt ở bệnh nhân không được truyền máu chủ yếu xảy ra do tăng hấp thu sắt ở ruột, hậu quả của tình trạng tạo hồng cầu không hiệu quả nhưng tăng sinh mạnh. Mặc dù tốc độ tích lũy sắt ở TI chậm hơn so với TM, bệnh nhân TI vẫn có thể phát triển các biến chứng tương tự như ở TM, bao gồm rối loạn chức năng gan, nội tiết và tim mạch. Ngay cả những bệnh nhân TI không phụ thuộc truyền máu cũng có thể xuất hiện ung thư biểu mô tế bào gan, chủ yếu liên quan đến tình trạng quá tải sắt tại gan.
β thalassemia thể nhẹ
Những người mang gen Thalassemia thường không có biểu hiện lâm sàng; tuy nhiên, trong một số trường hợp có thể xuất hiện thiếu máu nhẹ.
Chẩn đoán
- Chẩn đoán lâm sàng: Thalassemia Major thường được nghi ngờ ở trẻ < 2 tuổi với thiếu máu hồng cầu nhỏ nặng, vàng da nhẹ và gan lách to; Thalassemia Intermedia biểu hiện muộn hơn và nhẹ hơn.
- Chẩn đoán huyết học: Đặc trưng bởi thiếu máu hồng cầu nhỏ, nhược sắc. TM có Hb < 7 g/dL; TI có Hb 7 – 10 g/dL; người mang gen β Thalassemia giảm MCV, MCH và tăng HbA2. Tiêu bản máu ngoại vi có biến dạng hồng cầu, hồng cầu non (trừ thể mang).
- Phân tích hemoglobin: Điện di Hb/HPLC giúp xác định kiểu Hb (HbA, HbF, HbA2) và phân biệt các thể β-thalassemia cũng như các bệnh Hb khác.
- Chẩn đoán phân tử: Xét nghiệm gen HBB (PCR mục tiêu, giải trình tự, phân tích mất/nhân đoạn) giúp xác định đột biến, đặc biệt khi huyết học chưa rõ hoặc ở trẻ sơ sinh.
- Thiết lập chẩn đoán: Dựa vào thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc, hồng cầu non và giảm HbA, tăng HbF; ở trẻ < 12 tháng cần xét nghiệm gen để khẳng định.
- Sàng lọc cộng đồng: Dựa vào xét nghiệm huyết học và xét nghiệm gen, kết hợp tư vấn di truyền nhằm giảm tỷ lệ trẻ sinh mắc bệnh.
- Chẩn đoán trước sinh: Thực hiện bằng chọc ối hoặc sinh thiết gai nhau; có thể áp dụng chẩn đoán di truyền tiền làm tổ.
Điều trị Thalassemia thể nặng
Điều trị Thalassemia thể nặng dựa trên truyền máu định kỳ kết hợp với phòng ngừa và điều trị quá tải sắt, cùng các biện pháp hỗ trợ và can thiệp đặc hiệu. Truyền máu nhằm duy trì nồng độ Hemoglobin trước truyền > 9,0 – 10,5 g/dL, giúp đảm bảo tăng trưởng, hạn chế biến dạng xương và ức chế tạo hồng cầu không hiệu quả; việc truyền cần tuân thủ chặt chẽ các nguyên tắc an toàn và theo dõi hiệu quả.
Quá tải sắt là biến chứng không tránh khỏi của truyền máu kéo dài, được kiểm soát bằng liệu pháp thải sắt. Đánh giá và điều chỉnh phác đồ thải sắt dựa trên Ferritin huyết thanh và các kỹ thuật MRI hiện đại để tránh thiếu hoặc thừa thải sắt.
Cắt lách chỉ định hạn chế trong các trường hợp nhu cầu truyền máu tăng cao, cường lách hoặc lách to có triệu chứng, do nguy cơ biến chứng sau cắt lách. Ghép tủy xương từ người cho phù hợp HLA hiện là phương pháp duy nhất có khả năng chữa khỏi bệnh, đặc biệt hiệu quả ở trẻ em nguy cơ thấp. Quản lý thai kỳ ở bệnh nhân TM cần theo dõi đa chuyên khoa. Ngoài ra, các liệu pháp mới như kích thích HbF, điều hòa chuyển hóa sắt và liệu pháp gen đang được nghiên cứu, mở ra triển vọng trong tương lai.
ThS. Nguyễn Thị Nhạn – Khoa Kỹ thuật xét nghiệm y học (Tổng hợp)
TÀI LIỆU THAM KHẢO
- Raffaella Origa. β-Thalassemia. Genetics in medicine 2017;19(6):609-19.
2. Antonis Kattamis, Gian Luca Forni, Yesim Aydinok, Vip Viprakasit. Changing patterns in the epidemiology of β‐thalassemia. European journal of haematology. 2020;105(6):692-703.
