1900 2039
Thừa hay thiếu nhiễm sắc thể trong đại đa số trường hợp đều dẫn đến các hệ quả xấu. Trên thực tế, ở người, với phần lớn nhiễm sắc thể, việc thừa hay thiếu một bản sao thường gây chết phôi ở giai đoạn phát triển sớm.
Tuy nhiên, có một sự khác biệt giữa bộ nhiễm sắc thể của nam giới và nữ giới – đó là khác biệt trong cặp nhiễm sắc thể giới tính. Trong khi nữ giới sở hữu hai nhiễm sắc thể giới tính X thì nam giới sở hữu một nhiễm sắc thể X và một nhiễm sắc thể Y. Đối với một số gene, việc có một hay hai bản sao hoạt động không gây nên khác biệt gì đáng kể. Tuy nhiên, với một số gene khác, mức độ biểu hiện phải được giới hạn trong một khoảng nhất định. Và cả hai loại gene này đều tồn tại trên nhiễm sắc thể X. Trong khi nhiễm sắc thể Y ngắn và mang rất ít gene với hơn một nửa số gene mã hóa cho các tính trạng của nam giới, nhiễm sắc thể X mang số lượng gene lớn hơn nhiều, bao gồm các gene cần thiết cho cả hai giới tính.
Nữ giới có hai bản sao của các gene liên kết nhiễm sắc thể X, trong khi nam giới chỉ có một bản sao. Tại sao sự khác biệt này không gây nên vấn đề gì cho hoạt động sống bình thường của cơ thể? Câu trả lời là chênh lệch lượng biểu hiện thực tế của các gene trên nhiễm sắc thể X giữa hai giới tính được giảm thiểu rất nhiều nhờ vào một quá trình gọi là bù liều (dosage compensation) của các nhiễm sắc thể giới tính.
Ở các sinh vật, sự bù liều nhiễm sắc thể giới tính có thể diễn ra theo một số cơ chế khác nhau. Với ruồi giấm, nhiễm sắc thể X được điều hòa tăng biểu hiện ở con đực, nhờ đó đạt được sự tương đương trong lượng biểu hiện giữa đực và cái. Ở giun tròn, điều hòa tăng biểu hiện diễn ra ở cả con đực và con cái. Sự bù liều được thực hiện nhờ hoạt động của một phức hợp condensin chuyên ức chế biểu hiện của cả hai nhiễm sắc thể X ở con cái. Với động vật có vú, sự bù liều đạt được nhờ quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể X (Hình 1).
Hoạt động của một nhiễm sắc thể X duy nhất là “liều” bình thường ở người. Các tế bào của nam giới đạt được mức biểu hiện này bởi họ chỉ có một nhiễm sắc thể X. Các tế bào của nữ giới cũng đạt được cùng một mức độ biểu hiện, nhưng bởi một nguyên nhân khác, đó là “tắt” hoạt động của một trong hai nhiễm sắc thể X. Trong bất hoạt nhiễm sắc thể X, một trong hai nhiễm sắc thể nén lại tạo thành một cấu trúc nhỏ, đặc gọi là thể Barr. Phần lớn gene trên thể Barr bị bất hoạt, nghĩa là chúng không được phiên mã.
Theo những thông tin trình bày phía trên thì chúng ta có thể suy luận một cách hợp lý rằng việc thiếu một nhiễm sắc thể X sẽ không gây nên bất kỳ ảnh hưởng nào. Tuy nhiên, trên thực tế, chúng ta biết rằng không phải như vậy. Ở nữ giới, việc mất một phần hoặc toàn bộ một trong hai nhiễm sắc thể X (XO) thường gây tử vong ở giai đoạn phôi và những người sống sót mắc hội chứng Turner (Hình 2). Hội chứng Turner có thể gây ra nhiều vấn đề y tế và phát triển cho bệnh nhân, bao gồm chiều cao thấp, buồng trứng không phát triển và dị tật tim (Hình 3).
Nếu việc mất một nhiễm sắc thể X sẽ không gây ra ảnh hưởng nào thì tại sao hội chứng Turner lại có thể gây ra những triệu chứng rõ rệt như vậy? Câu trả lời là: không phải tất cả các gene nằm trên nhiễm sắc thể X bất hoạt đều bị tắt đi. Một phần của nhiễm sắc thể này vẫn “bật” và các gene này được gọi là gene trốn thoát. Ở người, các gene này chiếm khoảng 12-20% nhiễm sắc thể X. Con số này là khác biệt ở các loài khác nhau, ví dụ như là 3-7% ở chuột, và vì vậy, việc mất một nhiễm sắc thể X sẽ ít để lại ảnh hưởng trên chuột hơn.
SHOX là một nhân tố điều hòa phiên mã hoạt động trong quá trình phát triển sớm của phôi và điều hòa sự hình thành của nhiều cấu trúc trong cơ thể. Đặc biệt, hoạt động của gene SHOX thiết yếu cho sự phát triển xương, đóng một vai trò đặc biệt quan trọng trong sinh trưởng và trưởng thành của xương chi. SHOX có bản sao trên cả nhiễm sắc thể giới tính X và Y. Gene SHOX là một trong những gene trốn thoát. Vì vậy, cả nam và nữ đều có hai bản sao hoạt động của SHOX trong tế bào. Phần lớn phụ nữ mắc hội chứng Turner chỉ có một bản sao SHOX thay vì hai như thông thường. Mất một bản sao làm giảm lượng protein SHOX được sản xuất. Sự thiếu hụt này được cho là góp phần vào triệu chứng chiều cao thấp và bất thường về xương thường thấy ở nữ giới mắc bệnh.
Các nghiên cứu về hội chứng Turner giúp chúng ta hiểu về các gene trốn thoát trong quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể X. Các gene này được dự đoán là yếu tố chính tạo nên kiểu hình của các rối loạn số lượng nhiễm sắc thể X. Nhưng hơn thế nữa, chúng có thể có một ảnh hưởng phổ quát hơn với vai trò trong lưỡng hình giới tính, tức là tạo nên sự khác biệt giữa nam giới và nữ giới.
Nhiễm sắc thể giới tính Y ở động vật có vú mã hóa cho nhiều gene tạo nên sự khác biệt giữa nam và nữ, bao gồm gene Sry và các gene cần thiết cho sự sinh tinh. Trong một khoảng thời gian dài, nhiễm sắc thể X được cho là không tham gia đáng kể vào quá trình phân biệt kiểu hình giới tính. Quan điểm đó phần nào bắt nguồn từ suy nghĩ rằng quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể X có tác dụng làm im lặng toàn bộ một trong hai nhiễm sắc thể. Tuy nhiên, trong hai thập kỷ vừa qua, nghiên cứu mô hình chuột đã cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng các tế bào có hai nhiễm sắc thể X mang những khác biệt nội tại so với những tế bào chỉ có một nhiễm sắc thể X, và sự khác biệt gây ra bởi số lượng nhiễm sắc thể X có thể có tác động sâu sắc đến tình trạng bệnh tật của một cá thể.
Có ít nhất ba cơ chế dẫn đến lưỡng hình giới tính dựa trên cơ sở của khác biệt số lượng nhiễm sắc thể X: hoạt động của các gene trốn thoát bất hoạt nhiễm sắc thể X, ghi dấu của cha mẹ, và đầm lầy biểu sinh (epiganetic sink). Phần hoạt động của các gene trốn thoát đã được thảo luận phía trên. Dấu ấn của cha mẹ đề cập đến hiện tượng methyl hóa làm im lặng một số gene trong quá trình sản xuất hợp tử ở cá thể cha mẹ và được di truyền lại cho con cái. Khác biệt kiểu hình ở hai giới tính cũng có thể là do khác biệt di truyền trong kiểu mẫu ghi dấu của cha mẹ trên nhiễm sắc thể X. Đầm lầy biểu sinh là hiện tượng nhiễm sắc thể X bị bất hoạt thu hút các yếu tố dị nhiễm sắc (các yếu tố làm nhiễm sắc thể cuộn chặt và ức chế biểu hiện gene) khỏi các các nhiễm sắc thể khác và từ đó làm thay đổi tình trạng di truyền biểu sinh của bộ gene. Đầm lầy biểu sinh vẫn còn là một lý thuyết có ít bằng chứng ủng hộ.
Ngoài khác biệt về số lượng nhiễm sắc thể X giữa hai giới, bản chất ngẫu nhiên của quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể X cũng tạo nên khác biệt giữa nam và nữ. Trong một tế bào bất kỳ của cơ thể nữ, việc nhiễm sắc thể X nào hoạt động và nhiễm sắc thể nào bị bất hoạt được lựa chọn một cách ngẫu nhiên và độc lập với các tế bào khác. Việc này dẫn đến cơ thể nữ thực tế là một thể khảm gồm các tế bào biểu hiện gene liên kết nhiễm sắc thể X được thừa kế từ cha hoặc mẹ. Nhìn chung, tính khảm này được xem là một nhân tố bảo vệ khỏi bệnh tật, và vì vậy có lợi cho nữ giới. Nếu một đột biến được di truyền từ mẹ, đột biến đó sẽ biểu hiện trong tất cả các tế bào của các thể mang XY, nhưng chỉ biểu hiện trong một nửa số tế bào của cá thể mang XX. Bởi vậy, các đột biến liên quan đến nhiễm sắc thể X ảnh hưởng đến nam giới nhiều hơn nữ giới.
(Một thông tin thú vị ngoài lề là quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể X chính là nguyên nhân cho màu lông tam thể ở mèo và là lí do vì sao tuyệt đại đa số mèo tam thể là mèo cái. Gene chịu trách nhiệm cho màu cam và đen của lông mèo nằm trên nhiễm sắc thể X. Việc nhiễm sắc thể nào bị bất hoạt ở một tế bào da bất kỳ sẽ quyết định khả năng sản xuất sắc tố của tế bào đó).
Hình 1. Các loài khác nhau có các phương cách bù liều nhiễm sắc thể giới tính khác nhau. Mất tái tổ hợp tương đồng giữa các nhiễm sắc thể giới tính dẫn đến sự suy thoái của nhiễm sắc thể Y và mất cân bằng liều giữa gene liên kết nhiễm sắc thể X trên con đực và con cái. Ở ruồi giấm D. melanogaster, sự tăng biểu hiện gene liên kết nhiễm sắc thể X diễn ra ở con đực, làm cân bằng biểu hiện giữa hai giới tính. Ở giun tròn C. elegans, điều hòa tăng biểu hiện ở nhiễm sắc thể X của cả hai giới tính được cân bằng lại bằng điều hòa giảm biểu hiện cả hai nhiễm sắc thể X ở con cái. Ở người (H. sapiens) và các động vật hữu nhũ khác, một trong hai nhiễm sắc thể giới tính X bị bất hoạt ở nữ giới (Xa: nhiễm sắc thể X hoạt động, Xi: nhiễm sắc thể X bất hoạt)
Hình 2. Bộ nhiễm sắc thể của nữ giới mắc hội chứng Turner thiếu một nhiễm sắc thể X
Hình 3. Một số triệu chứng điển hình của hội chứng Turner
ThS. Cao Thị Thùy Trang – Tổng hợp
Nguồn:
- Peeters, S.B., et al., How do genes that escape from X-chromosome inactivation contribute to Turner syndrome? Am J Med Genet C Semin Med Genet, 2019. 181(1): p. 28-35.
- Arnold, A.P., et al., The importance of having two X chromosomes. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2016. 371(1688): p. 20150113.
- Fukami, M., A. Seki, and T. Ogata, SHOX Haploinsufficiency as a Cause of Syndromic and Nonsyndromic Short Stature. Mol Syndromol, 2016. 7(1): p. 3-11.
- Balaton, B.P. and C.J. Brown, Escape Artists of the X Chromosome. Trends Genet, 2016. 32(6): p. 348-359.
